THE STUDY OF ANTITUMOR ACTIVITY OF PHENYLBUTYRATE IN COMBINATION WITH 5-FLUOROURACIL ON MODEL OF EHRLICH CARCINOMA

N. P. Fadeev, R. I. Kharisov, E. G. Kovan'Ko, Yu. I. Pustovalov, V. L. Fadeeva
2017 Российский Биотерапевтический Журнал  
иЗУчение ПротивооПУХолевой активноСти ФенилБУтирата в комБинаЦии С 5-ФторУраЦилом на модели карЦиномы ЭрлиХа н. П. Фадеев, р. и. Харисов, е. Г. кованько, Ю. и. Пустовалов, в. л. Фадеева ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70/1 Контакты: Николай Петрович Фадеев nick. fadeev2010@yandex.ru Введение. Продолжается поиск новых противоопухолевых препаратов с высокой эффективностью и
more » ... эффективностью и низким токсическим профилем. Одним из перспективных классов противоопухолевых агентов, отвечающих этим требованиям, являются ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), в частности фенилбутират натрия (ФБ). Цель исследования -изучение дозовой и временной зависимости противоопухолевой активности и переносимости при пролонгированном пероральном введении ФБ в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) на модели карциномы Эрлиха. Материалы и методы. Для исследования использовали ФБ в виде порошка для приготовления водного раствора, 5-ФУ вводили внутрибрюшинно однократно в дозах 200 и 100 мг/кг. Животные были разделены на 6 групп (по 20 мышей): 1-я группа (контрольная) получала обычную питьевую воду, 2-я группа -водный раствор ФБ в дозе 800 мг/кг/сут вместо питьевой воды, 3-я группа -5-ФУ 200 мг/кг как максимальнo переносимая доза (МПД), 4-я группа -ФБ + 5-ФУ (800, 200 мг/кг), 5-я группа -5-ФУ (100 мг/кг), 6-я группа -ФБ + 5-ФУ (800, 100 мг/кг). Животные получали препараты через 48 ч после перевивки в течение 14 дней. Критериями оценки противоопухолевого эффекта служили процент торможения роста опухоли (ТРО, %) и средняя продолжительность жизни (СПЖ, %) животных. Результаты. Показано, что наиболее выраженное ингибирование роста опухоли наблюдалось при комбинированном лечении на 14-й день после перевивки в группе ФБ + 5-ФУ (200 мг/кг) и ФБ + 5-ФУ (100 мг/кг), ТРО = 92-96 % и 83-90 % соответственно по отношению к контролю. Сравнение сочетанной терапии с монотерапией показало TPO = 63-72 % по отношению к ФБ и 54-57 % по отношению к 5-ФУ, что свидетельствует о наличии синергического противоопухолевого эффекта, который сохранялся в течение 21 дня на уровне ТРО = 72-87 % (р < 0,05). Пролонгированное пероральное введение ФБ в комбинации с 5-ФУ значительно улучшало толерантность и увеличило продолжительность жизни животных на 33 %, что в 1,5 раза больше, чем при монотерапии. Выводы. Полученные данные позволяют заключить, что рациональное сочетание HDAC с цитотоксическими агентами способно преодолеть механизм устойчивости опухолевых клеток и привести к синергическому противоопухолевому эффекту, а также снизить токсичность. Ключевые слова: фенилбутират, 5-фторурацил, карцинома Эрлиха, ингибитор деацетилазы гистонов, комбинированная терапия Introduction. Until now, the search continues for new anticancer drugs with high efficacy and low toxicity profile. One promising class of anticancer agents that meet these requirements are histone deacetylase inhibitors (HDAC), in particular, sodium phenylbutyrate (PB). Aim. Experimental estimate of the dose and time dependence оf the antitumor activity, and tolerability during prolonged oral administration of PB in combination with 5-fluorouracil (5-FU) on Ehrlich carcinoma model. Materials and methods. The animals were divided into 6 groups (n = 20 mice): 1 st (control group) -received normal drinking water, 2 nd -PB (800 mg/kg), an aqueous solution instead of drinking water, 3 th -5-FU (200 mg/kg), as the maximum tolerated dose (MTD), 4 th -PB +5-FU (800, 200 mg/kg), 5 th -5-FU (100 mg/kg) intraperitoneally, once, and 6 th -PB + 5-FU (800,100 mg/kg). The drugs were administered sequentially 48 hours after inoculation for 14 days. Results. The most pronounced inhibition of tumor growth was observed in the combined treatment on the 14 th day after inoculation in group PB + 5-FU (200 mg/kg) and PB + 5-FU (100 mg/kg), tumor growth inhibition (TGI) = 92-96 % and 83-90 % respectively, compared to controls. Comparison of combined treatment with monotherapy showed a significant increase in TGI = 63-72 %, and with РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ Russian jouRnal of biotheRapy 1'2017 ТОм 16 vol. 16 Оригинальные статьи respect to РB and 54-57 % relative to 5-FU, which indicating of synergistically antitumor effect, which persisted after treatment on level of TGI = 72-87 % (p < 0.05), which persisted for 21 days on level of TGI = 72-87%. Prolonged oral administration PB in combination with 5-FU significantly improved tolerance and increased lifespan of the animals at 33 %, which was 1.5 times more, compared with monotherapy. Conclusions. These data allow to conclude that a rational combination of HDAC with cytotoxic agent is able to overcome the resistance mechanism of tumor cells and lead to a synergistic antitumor effect and lower toxicity.
doi:10.17650/1726-9784-2017-16-1-70-75 fatcat:nvvf5wcngrhrbolxhrflvt6qo4