Evaluierung bakterieller Enzyme für die Synthese neuartiger neo-Sialokonjugate

Alexander Mertsch
2020
Sialinsäuren bilden eine Familie von 9-Kohlenstoff-Zuckern mit einer α-Ketonsäurefunktionalität und sind durch ihre strukturelle Komplexität direkt mit zahlreichen biologischen Erkennungs- und Steuerungsprozessen assoziiert. Glycokonjugate, die terminale Sialinsäuren enthalten, sind omnipräsent in tierischen Glycanen wie Glycoproteinen und Glycolipiden und auf der äußersten Schicht der Zelloberfläche zu finden. Auf der anderen Seite können Sialokonjugate als biologische Maske für pathogene
more » ... für pathogene Bakterien fungieren, die sialinsäurehaltige Oligosaccharide produzieren, um sich vor dem Immunsystem des Wirts zu schützen oder als wirtseitige Andockstation für Viruspartikel dienen. Um die Funktionen und die biologische Bedeutung von Sialinsäuren und Sialokonjugaten in der Natur zu verstehen bzw. neuartige pharmazeutische Ansätze zu entwickeln, ist die Synthese von neuartigen neo-Sialokonjugaten ein unerlässlicher Ansatz. Um die Akzeptanz von Sialinsäurestrukturen mit strukturellen Variationen des terminalen C7–C9 Kohlenstoffrückgrats durch Enzyme des Leloir-Biosynthesewegs zu evaluieren, wurde eine Reihe neuartiger Sialinsäureanaloga synthetisiert. In einem neuartigen semisynthetischen Ansatz wurden, ausgehend von natürlicher N-Acetylneuraminsäure, über eine oxidative Spaltung des C7–C9 Rückgrats und darauffolgende Einführung nicht natürlicher Strukturmotive, chemoenzymatisch anderweitig nicht zugängliche Derivate und Analoga synthetisiert. Durch diastereoselektive Rekonstruktion des Rückgrats mittels Barbier-artiger Carboligation konnten vollständig diastereomerenreine Verbindungen mit gesättigten und ungesättigten sowie linearen und verzweigten und partiell desoxygenierten Alkylketten synthetisiert werden. Ebenso konnten Sialindisäuren und das erste verkürzte Legionaminsäureanalogon synthetisiert werden. Diese neuartigen Sialinsäuren wurden auf ihre Reaktionsfreudigkeit bezüglich der Nukleotidaktivierung durch die CMP-Sialat-Synthetase aus Neisseria meningitidis unter Verwendung eines pH-abhängigen Assays kinetisch analysi [...]
doi:10.25534/tuprints-00014124 fatcat:kmlmytxqrfcyfesf7h6baxpgrq