New efficient synthetic routes toward functionalised polyketides:application to the preparation of analogues of bioactive natural compounds

Gérald Coste
2007
Je remercie les nombreuses personnes qui m'ont aidé à un moment ou à un autre au cours de la réalisation de ce travail qui n'aurait pu être mené à son terme sans leurs conseils, soutien et amitié. Je remercie tout d'abord le Professeur Pierre Vogel pour m'avoir accueilli dans ses laboratoires et pour m'avoir offert l'opportunité de le côtoyer au cours de ces années. Je remercie tout particulièrement le Docteur Sandrine Gerber-Lemaire pour son encadrement, pour la qualité du travail qu'elle m'a
more » ... emandé, pour m'avoir donné la chance de travailler sur un projet innovant et prometteur et pour la confiance et la liberté qu'elle m'a accordées pendant ces quatre années. Je la remercie aussi pour les moyens considérables qu'elle a mis à ma disposition pour la réalisation de ce projet. Je lui suis très reconnaissant de l'attention qu'elle a apportée à la correction et à l'élaboration de ce manuscrit. Je la remercie également pour son soutien pendant les moments difficiles. Je remercie le Professeur Janine Cossy, le docteur Anne-Sophie Chauvin et le docteur Agnès Bombrun pour avoir accepté d'examiner ce travail de thèse avec attention et intérêt. Je remercie aussi le Professeur Vogel, le président de mon jury de thèse. Je remercie tout particulièrement Laure, Amélie et Hélène qui m'ont aidé à la rédaction de ce manuscrit en apportant leurs remarques, corrections et critiques. J'adresse un merci particulier à tous les membres du personnel de l'institut pour leur efficacité. Je remercie tout particulièrement les collaborateurs du magasin, Gladys Pache, Annelise Carrupt, Giovanni Petrucci et Jacques Gremaud toujours serviables et de bonne humeur ; Martial Rey pour sa disponibilité et son dévouement en cas de problème avec la RMN ; le Docteur Alain Razamane et Francisco Sepulveda du service de spectrométrie de masse pour leur bonne humeur, leur conseils et leur collaboration active ; Patrick Favre du service d'électronique et d'informatique ; Joseph Merkly toujours disponible pour résoudre les petits problèmes du quotidien au laboratoire ; Rosario Scopelliti pour avoir accepté d'examiner mes échantillons pour en faire des rayons X ; le personnel de l'atelier et tout particulièrement Renato Bregonzi. Un grand merci à Christine Küpper et Anne Lene Odegaard pour leur professionnalisme et pour leur aide dans la résolution de tous les problèmes administratifs qui surviennent inévitablement au cours d'une thèse. Je remercie tous les (ex)-collaborateurs du groupe Vogel et de l'institut que j'ai côtoyé depuis mon arrivé au laboratoire et tout particulièrement Loay, Claudia, Robert, Jérémy, Maris et Maria. Je remercie tout particulièrement Anne-Sophie pour son soutien, pour les nombreuses discussions que nous avons eues, pour ses conseils lors de la rédaction de la thèse et pour son investissement dans « l'après thèse ». Je remercie mes amis et ceux qui le sont devenus. Ils ont toujours été là pour partager les peines et les joies du quotidien depuis mon arrivée en Suisse. Je remercie Hélène et Sylvain pour avoir été bien plus que des collègues de travail mais aussi des amis sur qui j'ai pu compter durant ces années. Je garderai d'excellents souvenirs de tous ces moments inoubliables passés dans et en dehors du labo et pour tous ceux que j'ai partagés avec eux de la réaction qui ne marche pas au pain atomique. Enfin je remercie ma famille et mes parents pour avoir toujours été attentifs à ce que je faisais, pour s'être intéressé à mon travail et pour avoir été là en cas de problèmes. Je remercie aussi Dominique et Michel qui ont souvent été sollicités pour résoudre les soucis du quotidien. Je remercie tout spécialement Amélie sans qui je n'aurais pas eu le courage de venir ici ni la force d'y rester, c'est grâce à son soutien au quotidien, à ses encouragements et à sa compréhension que je suis arrivé au bout de ce travail que je lui dédie. ABSTRACT RNA plays key roles in essential biological processes, such as protein synthesis, transcriptional regulation, splicing and retroviral replication. The structural diversity of RNA molecules and the lack of known RNA repair mechanisms make these biopolymers a challenging, yet very important target for therapeutic intervention. In particular, the increasing problems of bacterial resistance to antibiotics make the search for novel RNA binders of crucial importance. Among known RNA binders, aminoglycosides were among the first to be recognized as effectors of RNA functions. Despite the established bactericidal properties of aminoglycoside antibiotics, their therapeutic use is limited, as internal administration of aminoglycoside antibiotics at high doses results in clinical side effects. The 1,3hydroxylamine motifs and deoxystreptamine moiety, present in all aminoglycosides, are the elements of recognition of RNA. Binding properties of these compounds is believed to be a three-dimensional electrostatic complementarity rather than highly specific contacts between the aminoglycosides and an RNA receptor site. Macrolides are a second class of compounds that bind to the ribosome. A large variety of natural compounds displaying various biological activities are recorded through literature. Most of them, share a macrocyclic lactone ring. Macrolides and aminoglycosides, despite their high potency, remain structurally highly sophisticated. The exploration of new pathways toward molecules of lower structural complexity was performed. Starting from a non iterative method for the synthesis of 15 carbon polyolic chains, (2R,4S)-1,5-bis[(2RS,4SR)-6-(benzyloxy)methoxy]tetrahydro-2H-pyran-2-yl]pentane-2,4-diol, a new intermediate, was isolated and selectively functionalised. In addition, efficient tools for the selective protection of hydroxyl moieties on polyol chains were developed allowing the synthesis of a library of structurally diverse 1,3-hydroxylamine and deoxystreptamine containing compounds. Deoxystreptamine dimers were found to be better RNA binders than 2-deoxystreptamine itself, while linear aminopolyols were found to be good linker candidates for the synthesis of deoxystreptamine dimers. Dynamic combinatorial libraries with a bacterial RNA fragment as biological target were implemented for the identification of new potent RNA binders. Based on macrolactonisation reaction or ring closing metathesis, efficient synthetic routes were explored for the synthesis of polyhydroxylated macrolactones requiring the isolation of few synthetic intermediate and limited protecting groups' manipulations. Glycolipids analogs were also produced on bis amides formation or ring closing metathesis for the synthesis of macrocyclic rings containing a bis(hemiacetal) scaffold and diamino or diamido linkers.
doi:10.5075/epfl-thesis-3800 fatcat:prfb5piqcjeixpfd3fm4p2zsym