Preparação e caracterização de granulados contendo dispersão sólida de praziquantel obtidos por fusão/solidificação em leito fluidizado [thesis]

Andreza de Almeida e Silva
Este trabalho foi realizado com muita paixão e esforço e dedico com muito carinho: Aos meus pais, Evaristo e Neusa, que sempre me incentivaram na busca pelo conhecimento, e pelos ensinamentos e carinho. Ao meu companheiro, Rafael, por seu amor, apoio e paciência em todos os momentos e por toda ajuda para a finalização deste trabalho. Aos meus irmãos, André e Andreara, e meus avós, Walter e Hilda, pela alegria, companheirismo e carinho. E por fim, aos estudantes e mestres que se dedicam
more » ... à pesquisa e honram os seus trabalhos. AGRADECIMENTOS Primeiramente, à Deus, por me dar saúde e forças para seguir minha jornada; Ao meu orientador, Prof. Dr. Luís Alexandre Pedro de Freitas, por disponibilizar seu laboratório para realizar este trabalho e pela atenção, confiança e profissionalismo; Aos meus amigos que me acompanharam ansiosos pelo resultado deste trabalho, em especial a minha grande amiga Isabella; Às minhas amigas e companheiras de trabalho Marília, Camila, Débora e Viviane, que muitas vezes foram o meu maior apoio; Toni, que tornaram meus dias mais agradáveis; Aos técnicos de laboratório, Flávia Caldas, Franklin, Luiz Cenzi e Luiz Fernando, pela colaboração e acompanhamento nas atividades do meu trabalho; Às funcionárias da Pós-graduação Ana Lucia Turatti Barbosa e Rosana Florêncio pela atenção dispensada; À Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto-USP; À FAPESP pela concessão da bolsa de Mestrado e pelo apoio financeiro para a realização deste trabalho; A todos, meus sinceros agradecimentos. "Com a sabedoria se constrói a casa, e com a prudência ela se firma. Pelo conhecimento, os quartos ficam cheios de bens preciosos e agradáveis." Provérbios 24, 3-4 "Da terra, o Senhor criou os remédios, e o homem de bom senso não os despreza. O Senhor deu aos homens a ciência para que pudessem glorificá-lo por causa das maravilhas dele. Com elas, o médico cura e elimina a dor, e o farmacêutico prepara as fórmulas. Dessa maneira, as obras de Deus não têm fim, e dele vem o bem-estar para a terra." Eclesiástico 38, 4-8 i RESUMO SILVA, A. A. Preparação e caracterização de granulados contendo dispersão sólida de praziquantel obtidos por fusão/solidificação em leito fluidizado. 2008 158f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. No Brasil a esquistossomose é causada pela espécie Schistosoma mansoni e leva principalmente à formação de granulomas e fibroses, hipertensão portal e hepatoesplenomegalia. O praziquantel (PZQ) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento e possui baixa solubilidade aquosa, sendo necessárias altas doses para ação terapêutica. A taxa de dissolução do PZQ é fator limitante para a sua biodisponibilidade, portanto, melhorar sua solubilidade é fundamental. O objetivo deste trabalho foi aumentar a solubilidade do PZQ pela obtenção de grânulos contendo dispersões sólidas deste fármaco pelo processo "hot melt" em leito fluidizado. Além disto, buscou-se estudar a fluidodinâmica e as variáveis do processo de granulação. Inicialmente, dispersões sólidas foram preparadas por simples fusão em polietilenoglicol (PEG) 4000 e PEG 6000 nas proporções 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 e 1:10 e estas foram caracterizadas por teste de solubilidade, difração de raios-X, espectroscopia em infravermelho e análises térmicas (DSC e TG). Foram obtidas dispersões sólidas com uma solubilidade duas vezes maior do PZQ, uma menor cristalinidade, uma possível interação fármaco-carreador e sem degradação ou alteração nos principais grupos funcionais. Com estes resultados, a dispersão sólida 1:10 PZQ:PEG 6000 foi escolhida para a etapa da granulação. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken com as seguintes variáveis: % de dispersão sólida, proporção PZQ:PEG das dispersões e carga de lactose "spray-dried" (SD) (g). A caracterização dos grânulos foi realizada pelos testes: granulometria, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso e doseamento do fármaco, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que as características dos granulados são, na maioria dos casos, dependentes da % de dispersão sólida e da proporção de PZQ:PEG, sendo satisfatórios e toleráveis os resultados do fluxo dos granulados. Os três melhores granulados foram escolhidos para as análises de microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia em infravermelho, difração de raios-X, análise térmica e perfil de dissolução. Estas análises mostraram que nos grânulos houve diminuição da cristalinidade, possíveis interações entre PZQ, PEG e lactose, além do grande aumento no perfil de dissolução. Com estes resultados, confirmam-se as vantagens da granulação por "hot melt" em leito fluidizado e a importância do estudo de suas variáveis. Palavras-chave: esquistossomose, praziquantel, dispersão sólida, "hot melt granulation", leito fluidizado. ii ABSTRACT SILVA, A. A. Preparation and characterization of particles containing solid dispersion of praziquantel obtained by fluidized bed hot melt granulation. 2008 158f. Dissertation (Master). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto-Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. In Brazil, schistossomiasis is mainly attributed to the species Schistosoma mansoni, which causes granulomas and fibrosis, portal hypertension and hepatosplenomegaly. Praziquantel (PZQ) is the first choice in the treatment; however, it has low water solubility, thus requiring high doses for a proper therapeutical result. The PZQ dissolution rate is the limiting factor for its bioavailability; therefore, it is fundamental to improve of this drug solubility. The objective of this work was to increase the PZQ solubility with the production of granules containing its solid dispersions, prepared by hot melt process in fluidized bed. Moreover, the fluid dynamic and several variables of the process were studied. First, solid dispersions were prepared by mixing with melted polyethylene glycol (PEG) 4000 and PEG 6000 at the ratios of 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 and 1:10. These were characterized by solubility test, x-ray powder diffraction, fourier transform infrared spectroscopy and thermal analyses (DSC and TG). Solid dispersions were obtained with PZQ solubility two times higher than the pure drug, lower crystallinity and without degradation or alteration in the main functional groups. With these results, the solid dispersion 1:10 PZQ:PEG 6000 was chosen for the studies of granulation. The granulates were obtained using the Box Behnken factorial design with the following independent variables: % of solid dispersion, ratio PZQ:PEG in the dispersions and amount of spray-dried lactose (g). The granules characterization was made by the tests of granulometry, bulk density, tapped density, Hausner ratio, Carr index, angle of repose and PZQ assay. In addition, all these properties were evaluated by response surface technique (ANOVA). The statistical analysis, in most cases, showed that the granules characteristics depend significantly on the % of solid dispersion and on the ratio PZQ:PEG. The results on the granules flow properties are satisfactory and acceptable for tableting. The three granulates with best properties were submitted to scanning electron microscopy, fourier transform infrared spectroscopy, x-ray powder diffraction, thermal analysis and dissolution test. These analyses showed that there were, in the granules, decrease of crystallinity, possible interaction among PZQ, PEG and lactose, and also, greater increase in the dissolution test. The advantages of fluid bed hot melt granulation and the importance of studying the process variables are confirmed by the results in this work.
doi:10.11606/d.60.2009.tde-18032009-143318 fatcat:gzsvwwepm5bpvdyyalvoob6sji