Expressionsanalyse und funktionelle Charakterisierung der AP-1-Faktoren BATF und BATF3 im anaplastischen großzelligen Lymphom [thesis]

Nikolai Schleußner, Universitätsbibliothek Der FU Berlin
2021
Das anaplastische großzellige Lymphom (ALCL) gehört zur Gruppe der T-Zell Non-Hodgkin-Lymphome und tritt in zwei systemischen Formen auf, dem anaplastic lymphoma kinase (ALK) -positiven (ALK+) und ALK-negativen (ALK-) ALCL. ALK+ ALCL haben in der Regel eine gute Prognose und treten im jüngeren Alter auf, wohingegen das ALK- ALCL vermehrt bei älteren Patienten auftritt und eine schlechtere Prognose hat. Neben einer typischen Zellmorphologie bestehend aus großen, pleomorphen Zellen ist die
more » ... ion des Zelloberflächenmarkers CD30 typisch für das ALCL. Zellen des ALCL sind darüberhinaus durch ein spezifisch dereguliertes Netzwerk von Transkriptionsfaktoren gekennzeichnet. Hierzu gehören eine konstitutive Aktivität des activator protein 1 (AP-1)-Transkriptionsfaktorkomplexes sowie des interferon regulatory factor 4 (IRF4), die beide Wachstum und Überleben der ALCL-Zellen fördern. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den AP-1-Komplex in ALCL-Zellen besser zu charakterisieren und insbesondere Expression und Funktion der AP-1-Faktoren BATF und BATF3 zu charakterisieren. In der vorliegenden Arbeit wurde zuerst die Expression von BATF und BATF3 in ALCL-Zelllinien und primären Patientenproben untersucht und eine differentielle Expression beider Faktoren im ALCL nachgewiesen, die, abgesehen vom klassischen Hodgkin-Lymphom, so in keiner anderen Lymphomentität vorkommt. Des Weiteren konnte eine starke Bindung von BATF und BATF3 an klassische AP-1-Bindungsmotive sowie AP-1/IRF-composite elements (AICE) gezeigt werden. Diese Bindungsaktivitäten unterscheiden das ALCL von anderen Lymphomen. Funktionell führte die Herunterregulation von BATF und BATF3 in ALCL-Zellen mittels siRNA-Interferenz zu einer starken Wachstumshemmung sowie Zelltodinduktion. Ebenso wurde ein Tetrazyklin-induzierbares System zur globalen Inhibition der AP-1-Aktivität durch den dominant-negativen Inhibitor A-Fos etabliert, was ebenfalls zu Wachstumsarrest und Zelltod führte. Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch das Zusammenspiel von [...]
doi:10.17169/refubium-28604 fatcat:cma6g6z22rf3bcswwe2kaywqly