Nanomedicinas: lo esencial es invisible…al microscopio óptico

Lilia Romero, María José, Morilla
2013 unpublished
Resumen El poder de resolución del microscopio óptico es de unos 200 nm y si tenemos suerte, los nano-objetos más voluminosos apenas se distinguirán como puntos fluorescentes. ¿Podremos, mediante el control de la arquitectura de esos "puntos brillantes", dirigir su acceso a ciertos sectores del cuerpo, donde ejecutarían exitosamente funciones terapéuticas? Por ahora estamos más lejos de lo que creemos en materializar ese ejercicio mental. Sin embargo, de todas las aplicaciones de la
more » ... s de la Nanotecnología al área de la salud, el campo terapéutico es el más importante. En este artículo nos adentraremos en los fenómenos que explican cómo funcionan los nano-objetos que transportan principios activos hasta los sitios blancos. A partir de allí será posible construir expectativas razonables sobre la irrupción de esta nueva tecnología en el corto futuro. Sus potencialidades y limitaciones son dependientes de nuestra capacidad de diseño racional, de desarrollo industrial y conocimiento de los fenómenos de nanotoxicidad, respectivamente. Palabras clave: nano-objeto, efecto de incremento de permeación y retención (EPR), nanomedicinas antitumorales Nanomedicines, the essential is invisible... to the light microscope Abstract The resolution power of the optical microscope is nearly 200 nm and if we are lucky, the biggest nano-objects are saw as highly fluorescent dots. How the architecture of these shiny dots be controlled, to target them to specific body sites and successfully exert therapeutic actions? For the moment, we have been unable of meeting such issue. Nonetheless, drug delivery is by far the most important field of all the applications of Nanotechnology in health. In this review, we will address the phenomena underlying the action of nano-objects as drug delivery systems. On that knowledge, it will be possible to build reasonable expectancies to the irruption of these new medicines, in the near future. Potentialities and pitfalls of nanomedicines will depend on our skills for rational design, industrial development and insights gained on the new phenomena of nanotoxicity. Revista QuímicaViva -Número 3, año 12, diciembre 2013 -quimicaviva@qb.fcen.uba.ar disciplina en cuestión se conoce como Nanomedicina y emplea nano-objetos diseñados ad-hoc para operar en la interfase entre el tamaño atómico y el celular con fines terapéuticos, profilácticos y de tecnología médica (que incluye ingeniería de tejidos y diagnostico). No es posible identificar un único tipo de nano-objeto igualmente útil para todos los propósitos. Por lo general, aquellos que se emplean in vitro o ex vivo (como en la mayoría de las técnicas diagnósticas) no siempre pueden administrarse a un ser vivo. Asimismo, en terapéutica y profilaxis los nano-objetos son biodegradables y son aplicados por distintas rutas. La mayoría de las estrategias terapéuticas están basadas en la incorporación de un principio activo (PA) a un determinado nano-objeto. A partir de allí, la farmacocinética, biodistribución y tráfico intracelular del PA se independiza de su estructura química y pasa a depender de la naturaleza estructural del nano-objeto. Por volumen de ventas y patentes, la aplicación más importante de la Nanotecnología en salud es la pertinente al campo terapéutico conocida como nanotecnología farmacéutica [2] . Dicho esto, en este artículo comentaremos los fenómenos que ocurren cuando los nano-objetos (nanopartículas) se administran con fines terapéuticos por ruta endovenosa. A diferencia de la inhalatoria, los fenómenos asociados a la ruta endovenosa están bastante bien conocidos, además de poner en juego la máxima capacidad operativa de los nano-objetos. Por su complejidad, excluiremos referirnos al cruce de la barrera hematoencefalica. Asimismo, no abordaremos la exposición no intencional de nano-objetos no biodegradables, que tiene lugar fundamentalmente por ruta inhalatoria. ¿CÓMO FUNCIONAN LAS NANOMEDICINAS? El turbulento viaje de los nano-objetos Una vez inyectados endovenosamente, los nano-objetos ingresan directamente al corazón, desde cuyo ventrículo derecho -en humanos-son bombeadas a los pulmones a un flujo de 5,6 litros por minuto [3] . Su viaje por sangre venosa continúa hacia los capilares alveolares pulmonares donde se vuelcan a la sangre arterial. Desde allí retornan al corazón, para ser bombeadas en la sangre arterial a cada uno de los órganos corporales. La magnitud de su acceso a los órganos dependerá del volumen de flujo que accede a cada uno. Asimismo durante casi toda su trayectoria, los nano-objetos permanecen confinados al compartimiento vascular. Nano-objetos en el orden de los 100 nm de diámetro (unas 10 veces mayor que el diámetro hidrodinámico de una proteína plasmática como la albúmina, aunque unas 100 veces menor que un glóbulo rojo) no pueden difundir a través del endotelio vascular/capa de músculo liso /membrana basal, ni penetrar los poros de la vasculatura (<6 nm en vénulas post capilares). Más aun, los nano-objetos que pierdan su estabilidad coloidal en circulación y se agreguen, pueden ocluir redes vasculares particularmente angostas, como los capilares pulmonares (entre 2 y 23 mm de diámetro). Al igual que las proteínas plasmáticas, nanoobjetos lo suficientemente pequeños pueden atravesar libremente las fenestraciones de entre 100 -150 nm (alrededor de 107 nm en humano) de los sinusoides hepáticos (vasos de 5 -10 µm diámetro sin membrana basal para acceder al espacio perisinusoidal o espacio de Disse), donde se ubican los cordones de hepatocitos [4, 5] . Pero a diferencia de las proteínas, los nano-objetos son reconocidos como extraños y fagocitados por macrófagos fijos ubicados estratégicamente en la luz de los sinusoides (células de Kupffer). Por su gran volumen, el hígado es el órgano corporal con mayor capacidad de captura global de nano-objetos, aunque el bazo lo supere en tasa de captura por unidad de masa de tejido. Los órganos con vasculatura fenestrada como el hígado, bazo (con anchos sinusoides (5-8 µm) en la vasculatura de pulpa roja, para dejar pasar glóbulos rojos senescentes) y en menor medida, medula ósea, son los únicos donde los nano-objetos pueden extravasar hacia los intersticios tisulares. Claramente es la arquitectura vascular la responsable directa de la biodistribución de nano-objetos inyectados endovenosamente. Luego de inyectados, además de diluirse y ser arrastrados en el turbulento flujo vascular, los nano-objetos son inmediatamente cubiertos por proteínas plasmáticas. Primeramente ocurre una cobertura inespecífica y transitoria con albúmina, la proteína de mayor concentración (35-40 g/l), que es rápidamente reemplazada por proteínas de menor concentración pero mayor afinidad. Estas últimas (fibronectina, fibrinógeno, proteína C reactiva, inmunoglobulinas, proteínas del complemento C3b y C4b y lipoproteínas entre otras) se conocen como opsoninas, o proteínas plasmáticas para las que los macrófagos expresan receptores en su superficie. Las opsoninas permiten establecer múltiples puntos de contacto entre la superficie de microorganismos o nano-objetos y receptores fagociticos como los de la fracción Fc de anticuerpos plasmáticos (R-Fc), de fosfatidilserina (R-PS) y de ciertas fracciones
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