Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen auf der Basis von 7-Acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on: Synthese und biologische Aktivität [thesis]

Bianca Berger, Universitätsbibliothek Braunschweig, Conrad Kunick
2007
Unter Entwicklung und Optimierung schneller, einfacher und kostengünstiger Syntheseverfahren wurden potentielle Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen synthetisiert und charakterisiert. Ausgangsverbindung sämtlicher Synthesen war das 7-Acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (15). Durch strukturelle Veränderungen in Position 7 des Benzazepinon-Grundkörpers von 15 wurde eine fokussierte Substanzbibliothek mit einer breiten Auswahl strukturell diverser Verbindungen erstellt. Im
more » ... und stand hierbei die Anknüpfung stickstoffhaltiger Heterocyclen wie Indole, Pyridine, Pyridone, Pyrimidine, Pyrazole und Azolopyrimidine. Eine breite Auswahl der synthetisierten Verbindungen wurde an 15 oder 23 tumorrelevanten Proteinkinasen auf ihre Proteinkinase-inhibitorische Aktivität getestet. Die Gruppe der 7-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-one 26 zeichnete sich hierbei durch eine deutliche Hemmung verschiedener Proteinkinasen aus. Die meisten 2-Anilinopyrimidine 26 besitzen eine Selektivität für die Serin-/Threonin-Kinase Aurora A und die Tyrosinkinasen VEGF-R2 und VEGF–R3. Anhand der 13 durch IC50-Wert-Bestimmungen charakterisierten Anilinopyrimidine 26 ließen sich Struktur-Aktivitäts-Beziehungen ableiten. Als günstig erweisen sich elektronenschiebende Substituenten in meta- oder para- bzw. meta- und para-Position des Anilin-Restes. Die besten Ergebnisse zeigen 26e (R1 = H, R2 = H, R3 = OH), 26m (R1 = H, R2 = OH, R3 =H) und 26o (R1 = H, R2 = OH, R3 = OCH3) mit IC50-Werten im (sub-)mikromolaren Bereich für VEGF-R2 und –R3 sowie Aurora A. Zur weiteren Charakterisierung der antiproliferativen Aktivität wurden ausgewählte Vertreter der einzelnen Stoffklassen in einem in vitro Tumorzelllinien-Screening des National Cancer Institute (NCI, Bethesda USA) untersucht. Die mittleren Antitumoraktivitäten der Testsubstanzen in Bezug auf die 58 getesteten Tumorzelllinien lagen für fünf Verbindungen unter -5.00.
doi:10.24355/dbbs.084-200708200200-2 fatcat:uig3qnl535bkxdtjzqbom7ambu