Application de la génétique multifactorielle

Gilles Thomas
2009 M S.Médecine Sciences  
> La génétique multifactorielle présente une difficulté par rapport à la génétique classique, telle qu'on l'entendait jusqu'à présent, qui était une génétique de type monogénique, la plupart du temps très pénétrante. C'est-à-dire que la présence d'une altération génétique avait la plupart du temps une traduction phénotypique. Dans le domaine du cancer, la plupart des prédispositions connues se transmettent sur le mode dominant, si bien que l'étude des structures familiales a permis d'envisager
more » ... permis d'envisager des études paramétrées, qui ont elles-mêmes permis d'identifier les gènes responsables. Dans l'hérédité multifactorielle, on cherche des gènes selon deux paramètres : la fréquence de l'allèle « à risque », qui varie de 0 à 1, et le niveau de risque par rapport au risque normal, qui diffère de 1 selon la probabilité de l'allèle à augmenter, par sa présence, l'apparition du phénotype. Par exemple, à un allèle dont la présence augmente le risque de cancer de 20 % par rapport au risque de la population générale sera attribué un risque de 1,2. < Les études d'association dans les cancers du sein et de la prostate Les études familiales explorent un espace où les fréquences alléliques sont relativement rares, mais où les risques relatifs sont élevés, qui se traduisent par la présence de structures familiales (Figure 1 ). Les recherches génomiques explorent le reste, et l'on sait qu'en dessous d'un certain risque, même si la fréquence allélique est importante, d'énormes groupes de cas et de témoins seraient nécessaires pour les repérer. Les recherches d'associations se situent donc dans la zone des fréquences alléliques et des risques relatifs intermédiaires. Les travaux sur le cancer du côlon ont été réalisés grâce à la création d'un consortium européen autour de l'équipe de Richard Houlston, qui a permis le recueil de la ressource nécessaire. Cette approche a également été appliquée pour les cancers du sein et de la prostate et un ensemble de 14 000 cas de cancers de la prostate et presque 13 000 cas de témoins a été réuni par un consortium international autour du NCI. L'exigence statistique pour déclarer par cette approche un locus associé à l'augmentation du risque de cancer est actuellement de 10 -7 . En effet, les observations ne sont pas reproductibles pour des seuils moindres [1] [2] [3] [4] . Les trois grandes études sur le cancer de la prostate ont permis de repérer 15 associations sur le génome. Huit d'entre elles étaient trouvées dans deux études, dont deux dans les trois. Trois études ont été réalisées pour confirmer les observations sur 3 locus. En revanche, il y a une discordance entre deux études pour un locus situé sur le chromosome 19 dans le gène KLK3. La réplication de la première observation a de plus diminué sa valeur statistique de manière importante. La raison de cette discordance tient à un biais dans la sélection des cas, basée précisément sur le dosage sanguin du PSA, codé par le gène KLK3. En effet, les témoins de l'étude révélant l'association avaient été choisis pour un taux faible de PSA et non pas pour l'absence clinique de cancer de la prostate ; l'absence de ce critère de sélection dans la réplication explique la baisse de signification de l'observation initiale. Cette étude amène donc des conclusions de nature différente et souligne l'importance d'intégrer les critères de recrutement dans les calculs de risque relatif. Les observations faites dans les études sur le cancer du sein sont comparables, avec actuellement six locus trouvés associés dans au moins
doi:10.1051/medsci/2009251s42 pmid:19361411 fatcat:bypnb2tbdjgwfhkqbhhuwzbr7u