Mehr als 90% der Patienten mit Nijmegen Breakage Syndrom, einem erblichen Krebssyndrom, sind für eine hypomorphe Mutation im NBS-Gen homozygot, die zu einem carboxyterminalen Proteinfragment, p70-Nibrin, führt. Auch NBS- Heterozygote haben hierbei ein erhöhtes Krebsrisko, was auf eine Haploinsuffizienz hindeutet, und nahe legt, dass die Proteinmenge von großer Krankheitsrelevanz sein könnte. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine große Anzahl lymphoblastoider Zelllinien von klinisch gut

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... arakterisierten NBS-Patienten hinsichtlich ihres p70-Nibrin Expressionsniveaus untersucht und dieses mit den klinischen Daten der Patienten verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass mehrheitlich Patienten deren Zelllinien niedrige p70-Nibrin Mengen aufweisen Krebs entwickelten und auch daran verstarben. Somit wird erstmalig ein Faktor der zu der erheblichen klinischen Variabilität im Nijmegen Breakage Syndrom beiträgt beschrieben. Neben dem bereits beschriebenen p70-Nibrin konnte ebenso erstmals ein p75-Nibrin-fragment in peripheren Lymphozyten nachgewiesen werden. Dieses spezifische Protein entsteht möglicherweise durch alternatives Spleißen des primären NBS- Transkriptes. Diese Erklärung ist mit Sicherheit auch für ein weiteres trunkiertes Nibrinfragment zutreffend, p80-Nibrin. Durch Exonskipping entsteht eine mRNA mit Verlust der Sequenzen von Exon 6 und Exon 7. Das Leserraster ist nach dieser internen Deletion nicht unterbrochen, sodass ein größeres Nibrinfragment mit signifikanter funktionaler Kapazität kodiert wird. Ein mutiertes Proteinfragment mit erhöhter Aktivität könnte den außergewöhnlich milden klinischen Phänotyp der mit 53 Jahren ältesten bekannten NBS-Patientin möglicherweise erklären.