Título: Exposição perinatal de ratos ao glifosato (roundup®): efeitos sobre o comportamento materno e sobre o desenvolvimento físico e neurocomportamental da prole desde o nascimento até a idade adulta Tese apresentada ao Programa Dedico este trabalho a duas das pessoas que mais amo e que infelizmente não está mais comigo. Vô Salvador e Vó Flora, obrigada por todo o amor, vocês sempre estarão vivos em meu coração! Tenho certeza que ainda vamos nos reencontrar. Amo muito vocês!!!! Agradecimentos

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... À Deus, que é a minha força, minha alegria e meu porto seguro. Nunca me abandonou e não me abandonará jamais. Obrigada Jesus! A Universidade de São de Paulo, por me proporcionar o privilégio de estudar. A professora Helenice de Souza Spinosa, obrigada por mais esta jornada juntas, com você aprendi muito não só cientificamente, mas também muitas coisas que vou levar para o resto da minha vida. Foi uma honra conviver com você todos esses anos. Muito Obrigada!!! A minha sempre orientadora Maria Martha Bernardi, desde a graduação você tem sido não apenas minha orientadora, mas também amiga, conselheira, uma mãezona!!!! Agradeço muito a Deus por te colocado você na minha vida! Obrigada!!!! Ao meu marido Diogo, obrigada por não me deixar desistir, obrigada pelo companheirismo, só nos dois sabemos o trabalho que te dei. Esta conquista também é sua! Te amooooo!! Aos meus pais, posso passar o resto da minha vida agradecendo e assim mesmo não será o suficiente por tudo o que vocês fizeram e fazem por mim. Tudo o que eu alcançar sempre será graças a vocês! Amo vocês!!! Aos meus irmãos Rachel e Rodrigo, e minha linda sobrinha Rafaela, obrigada por fazerem parte da minha vida, sei que sempre posso contar com vocês. Amo vocês!!! A minha família toda, em especial Sula, Ronaldo, André e tia Lourdes. Obrigada por sempre me apoiarem e me incentivarem, vocês são muito especiais para mim! Amo vocês!!! A sempre amiga Dani, obrigada pelas muitas conversas, risadas e almoços que já fazem parte da minha vida. Amo você e sua família! Aos amigos do VPT, que contribuíram com alguma etapa deste trabalho: Thaisa, Natalia, Virgínia, Sayuri, Thiago Marinho, Thiago Kirsten, e em especial André Fukushima pelas muuuuitas ajudas! As amigas queridas, Maria Lucila e Miriam Ribeiro, por todo apoio e incentivo. Vocês fizeram parte diretamente desta conquista. Obrigada! Ao professor Antônio Carlos Bianco, por me receber em seu laboratório e abrir meu olhos para outras perspectivas científicas. Aos meus queridos alunos do Mackenzie, obrigada por participarem da minha pesquisa, por me apoiarem e me incentivarem, aprendi muito com cada um de vocês. A Universidade Presbiteriana Mackenzie, por apoiar meus sonhos! Em especial ao meu chefe Adriano Monteiro, pois sempre que precisei pude contar com seu apoio e compreensão. Aos funcionários do biotério, pelos cuidados dispensados aos animais utilizados nos experimentos. A todos os funcionários da secretaria, laboratório e biblioteca do VPT, por toda ajuda sempre que necessário. Por último, mas não menos especial a minha filha Maria Eduarda, que ainda está no meu ventre, mas já é a grande alegria da minha vida e o motivo que me faz querer sempre mais da vida. Filha, ainda não pude ver seu rostinho nem te tocar, mas meu amor por você já é incondicional. Te amooo! Toda honra e toda glória sejam dadas a Jesus Cristo. ABSTRACT CAMARGO, E.L.R.A. Perinatal exposure of rats to glyphosate (Roundup ®): effects on maternal behavior and the physical and neurobehavioral development of the offspring from birth to adulthood. [Exposição perinatal de ratos ao glifosato (Roundup®): efeitos sobre o comportamento materno e sobre o desenvolvimento físico e neurocomportamental da prole desde o nascimento até a idade adulta]. 2014. 117 f. Tese (Doutorado em Ciências) -Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Glyphosate is a herbicide used in agriculture to control weeds. In Brazil glyphosate is marketed under several names, including Roundup ®. Ingredients considered inert are added to these products in order to allow the penetration of glyphosate across the plasma membrane of the plant, increasing its action, as well as providing greater stability and bioaccumulation potential. Considering that the presence of certain chemicals in commercial formulations of glyphosate may increase its toxicity and that there are insufficient data on the toxicology of development using these formulations, the present study investigated the effects of perinatal exposure of rats to Roundup®, to assess behavior and maternal brain neurochemistry, as well as physical and neurobehavioral development of the offspring from birth to adulthood. To this end, pregnant rats received 50, 100 and 150 mg/kg from the 15 th gestation day to the 7 th lactation day. The results showed that glyphosate-Roundup® did not alter maternal weight during neither periods of exposure to the herbicide nor the consumption of water and feed the rats, suggesting the absence of maternal toxicity. On the other hand, it was observed that the number of living offspring of all groups of rats exposed to herbicide was smaller than that of the female control group. In rats exposed to glyphosate-Roundup® it was possible to observe a reduction in general activity in the open field at the highest dose, impairment in maternal behavior (CM) and maternal aggressive behavior (CMA), as well as in the hypothalamus there was an increase in the dopaminergic system activity and a reduction of the serotonergic system activity, whereas the hippocampus and striatum showed decreased activity of the dopaminergic system. These findings suggest that the increased activity of the hypothalamic dopaminergic system by reducing the release of prolactin, an essential hormone for the expression of CM, damaged the manifestation of this behavior. Similarly, serotonin and dopamine, which modulate the effects of oxytocin, an important peptide in the control and elicitation of the CM and CMA, may have contributed to the present findings. Regarding the study of the parameters of physical and neurobehavioral offspring's development, no modification was caused by the administration of the herbicide. The present study also evaluated the overall activity of the offspring in childhood and adulthood, showing that the changes were punctual in both male and female offspring in not characterizing motor or emotional changes. Regarding the behavior of play fighting, the presence of glyphosate-Roundup® reduced only the pinning from both male and female rats, without changing other parameters of this behavior. The duration and frequency of pinning are considered parameters which express the beginning of the social behavior of the rats. Thus, during the development of these animals, the patterns of social behavior have not been established, but those related to fighting and sex behavior were preserved. In adulthood, no changes were observed in the social interaction of male and female rats exposed to the herbicide, i. e., it did not promote long-term effects on social behavior. In the present study, considering the findings of brain neurochemistry of adult offspring exposed to the herbicide, it was possible to observe in the hypothalamus an increase in dopamine turnover in both male and female adult offspring and an increased turnover of serotonin only in male offspring. In the hippocampus, the most relevant findings were increased turnover of serotonin in males and in females the opposite effect. In the striatum an increased turnover of serotonin was found in both males and females, and dopamine only in females. Taking these data together and considering the absence of material changes in general activity measured in the open field and social interaction of male and female adult offspring, it is not possible to speculate about the relation of these neurotransmitter systems with these behaviors.