Die Bedeutung von Plakophilin-2 für die Funktion des spannungsgesteuerten Natriumkanals NaV1.5 im Rahmen der Arrhythmogenen Rechtsventrikulären Kardiomyopathie

Lena Albersdörfer
2020
Einleitung: Die Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) stellt eine wichtige Ursache für den plötzlichen Herztod bei jungen, sportlichen Patienten dar. Mutationen in desmosomalen Proteinen werden häufig mit der ARVC assoziiert und für die lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen sowie die kontraktile Dysfunktion verantwortlich gemacht. Es scheint ein enger funktioneller Zusammenhang zu bestehen zwischen der Integrität der kardialen Glanzstreifen, insbesondere der dort
more » ... der dort lokalisierten Desmosomen, und der Funktion des spannungsabhängigen Natriumkanals (NaV1.5). Es konnte gezeigt werden, dass eine verminderte Expression des desmosomalen Proteins Plakophilin 2 (PKP2) zu einer Reduktion des spannungsabhängigen Natriumstroms in Maus-Kardiomyozyten führt. Die genauen zellulären Mechanismen der Arrhythmogenese im Rahmen der ARVC sind jedoch noch nicht endgültig verstanden. Fragestellung: Es wurden die Eigenschaften des spannungsabhängigen Natriumstroms (INa) sowie der Aktionspotentiale (APs) in Kardiomyozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) einer jungen ARVC-Patientin untersucht. Methoden und Ergebnisse: Genetische Analysen ergaben eine Loss-of-Function-Mutation im PKP2-Gen in 12 von 19 getesteten Familienmitgliedern, inklusive der Indexpatientin. Nach einer dreimonatigen Reifungszeit wurden funktionelle Messungen an Kardiomyozyten aus iPSCs der Indexpatientin, ihrer klinisch asymptomatischen Schwester und Trägerin der gleichen Mutation sowie einer gesunden weiblichen Kontrollperson durchgeführt. Zur Untersuchung des INa sowie der APs wurden Whole-Cell-Patch-clamp-Messungen eingesetzt. Interessanterweise war der Spitzennatriumstrom (INa,max) in den Kardiomyozyten der Indexpatientin deutlich reduziert, wohingegen die asymptomatische Mutationsträgerin im Vergleich zur Kontrolle sogar eine vergrößerte INa,max-Dichte aufwies. Ursächlich scheint vor allem eine Rechts- (Indexpatientin) bzw. Linksverschiebung (Schwester) der INa-Aktivierung. Die NaV1.5-Expression zeigte sich in den Immunofluoresze [...]
doi:10.5283/epub.43773 fatcat:uo5jy6dqvvftxixliw5tvyeb7y