El inhibidor de la cinasa Bcr-Abl, STI 571, un ejemplo de terapia del cáncer basada en blancos moleculares

Luis Alberto Gómez
2001 Biomédica: revista del Instituto Nacional de Salud  
Todos los cánceres estudiados tienen alteraciones y rearreglos en el ADN (ácido desoxirribonucleico) y cambios en la expresión y actividad de genes que regulan la proliferación y diferenciación celular (1,2). A través del ciclo de vida, las células del cuerpo humano son expuestas a diversos factores físicos, químicos y biológicos, experimentan interacciones con otras células, hormonas y factores de crecimiento y pueden sufrir errores en la replicación del ADN. Ocasionalmente, estos factores
more » ... estos factores promueven el crecimiento celular, inducen cambios en la actividad de algunos genes o provocan mutaciones que pueden ocasionar la pérdida o inactivación de genes críticos, lo cual resulta en un clon celular con mayores ventajas de crecimiento (2). Con cambios adicionales en proteínas específicas o en otros genes críticos, estas células se expanden, invaden el tejido y pueden llegar a hacer metástasis (1-3). Existen muchos tipos de alteraciones y rearreglos genéticos que se presentan en las células cancerosas tales como grandes y pequeñas pérdidas o deleciones de material genético, mutaciones puntuales, sustituciones, inserciones pequeñas, amplificaciones y cambios epigenéticos como la metilación (1). Es así como el cáncer es la enfermedad genética más común: una de cada tres personas en el mundo occidental desarrollan cáncer y una de cada cinco mueren por esta causa. Por tanto, la identificación de los genes, sus productos y sus funciones (blancos moleculares) causantes de oncogénesis (transformación maligna) son algunos de los objetivos centrales de la investigación actual en cáncer. Correspondencia: Igornez@hemagogus.ins.govco Recibido:18105/01; aceptado: 8/06/01 Algunos rearreglos genéticos que resultan en la pérdida de genes supresores de cáncer o en la activación de oncogenes (genes productores de cáncer), se pueden originar como resultado de translocaciones cromosómicas (cambio de posición por ruptura y fusión de fragmentos de cromosomas). Este tipo de anormalidades son comunes en leucemias, linfomas y sarcomas y, frecuentemente, resultan en la formación de una molécula quimérica, es decir, un producto de un gen, resultado de la fusión de porciones de dos genes diferentes, aunque en algunos casos la translocación simplemente resulta en la desregulación de un gen intacto (4). En la leucemia mieloide crónica (LMC), un cáncer de la sangre caracterizado por la excesiva proliferación de células de linaje mieloide, la alteración citogenética más conspicua es la presencia del cromosoma Filadelfia, el cual se origina de la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 (5). La consecuencia molecular de esta translocación es el reemplazo del primer exón del protooncogén c-Abl (este nombre se deriva de la homología del gen humano con el oncogén del virus de la leucemia murina de Abelson) con secuencias del gen Bcr, que resulta en un gen de fusión BCR-ABL, cuyo producto proteico tiene una actividad tirosina-cinasa incrementada (6,7). La oncoproteína Bcr-Abl en la LMC es una proteína de 210 kilodaltons (p210), que se encuentra en el 95% de pacientes con LMC y en el 5 a 10% de pacientes adultos con leucemia aguda y no se encuentra en células normales. Ratones transfectados con esta proteína desarrollan LMC y para que se produzca, se requiere que la actividad cinasa de p210 Bcr-Abl esté elevada (89). Las cinasas son una gran familia de proteínas que hacen parte funcional de varias vías de
doi:10.7705/biomedica.v21i2.1096 fatcat:o35uqi2ubzazvnvkljqvy2c3di