Interação dos sistemas renina-angiotensina e calicreina-cininas em modelo de hipertensão arterial: estudo da indução de receptores B1 de cininas no sistema cardiovascular [thesis]

Graziela Scalianti Ceravolo
RESUMO CERAVOLO, G.S. Interação dos Sistemas Renina-Angiotensina e Calicreína-Cininas em modelo de hipertensão arterial: estudo da indução de receptores B1 de cininas no sistema cardiovascular. 2008. 114 f. Tese (Doutorado) -Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2008. Os objetivos deste trabalho foram investigar os efeitos da angiotensina II (Ang II) sobre a expressão de receptor B1 de cininas na aorta de ratos Wistar e caracterizar os mecanismos envolvidos na
more » ... ndução deste receptor, avaliando a participação das espécies reativas de oxigênio e NF-ĸB. Avaliamos também o papel funcional do receptor B1 sobre a reatividade de anéis de aorta isolados, sobre a geração de óxido nítrico e os efeitos do antagonismo in vivo deste receptor sobre as alterações de pressão arterial, função endotelial, morfometria da aorta causadas pela Ang II e também sobre a expressão de MAPKs e interleucinas. Para indução da hipertensão, a Ang II foi infundida em ratos Wistar, com 10 semanas de idade por uma mini-bomba de infusão osmótica preenchida com Ang II (400ng/Kg/dia -14 dias) e implantada no tecido subcutâneo dos ratos (grupo ANG II). Foi utilizado como controle deste modelo ratos da mesma linhagem e idade, que receberam implante de mini-bomba osmótica preenchida com solução salina 0.9% (Controle). Um grupo de ratos recebeu simultaneamente por quatorze dias infusão de ANG II (400ng/Kg/min) ou de solução salina 0,9% e tratamento com apocinina, inibidor da NAD(P)H oxidase, na água de beber (60mg/L). Outro grupo recebeu simultaneamente por quatorze dias infusão de ANG II (400ng/Kg/min) e antagonista de receptor B1, des-Arg9-Leu8-bradicinina (350ng/Kg/min). A infusão de Ang II tornou ratos Wistar hipertensos. Na aorta de ratos ANG II observamos: indução de expressão de receptor B1, aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e da atividade do NF-kB em relação ao grupo Controle e o tratamento com apocinina reduziu todos estes parâmetros no grupo ANG II. Observamos também que a ativação de receptor B1 na aorta, pelo agonista des-Arg9-Bk, causa vasodilatação dependente de endotélio e de geração de óxido nitrito. Os ratos ANG II também apresentaram na aorta hipertrofia, aumento de atividade da ERK1/2, aumento da expressão de interleucinas pró-inflamatórias e disfunção endotelial, caracterizada por menor resposta vascular à acetilcolina. O antagonismo de receptor B1 in vivo não teve efeito sobre a pressão arterial e a função endotelial da aorta nos ratos ANG II, mas reduziu a hipertrofia, a geração de espécie reativas de oxigênio, a maior fosforilação de ERK1/2 e a expressão de interleucinas. Sendo assim, podemos concluir que a Ang II pode induzir a expressão de receptor B1, na aorta de ratos, por via pró-oxidativa que envolve a ativação do NF-kB. A ativação do receptor B1 na aorta apesar de gerar de óxido nítrico, pode contribuir para alguns efeitos lesivos da Ang II, como a indução de hipertrofia neste vaso, mas não tem efeito sobre a disfunção endotelial e hipertensão causada pela Ang II. Estes resultados fornecem esclarecimentos sobre os mecanismos envolvidos na modulação do receptor B1 e também sobre a funcionalidade deste receptor na vasculatura, mostrando também que as interações entre os Sitemas Calicreínas-Cininas e Renina-Angiotensina vão além de efeitos antagônicos, uma vez que componentes destes sistemas podem atuar sinergicamente no desenvolvimento da inflamação e hipertrofia vascular. Palavras-Chave: Angiotensina II. Sistema Renina-Angiotensina.Hipertensão. Receptor B1 de cinina. ABSTRACT CERAVOLO, G.S. Renin-Angiotensin and Kallikrein-Kinin Systems interation: study of B1 receptor induction by angiotensin II in the cardiovascular system. 2008.114 f. PhD thesis -Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2008. We investigated whether angiotensin II (Ang II) infusion modulates in vivo the kinin B1 receptor expression and the mechanisms involved in this process. We also evaluated the role of the B1 receptor activation in aorta and the role of B1 receptor antagonismo in vivo upon superoxide anion generation, ERK1/2 activity, interleukins expression and aorta hypertrophy. Wistar rats received 400 ng/kg/min of Ang II (ANG II rats) or saline (control rats) infusion during 14 days through an osmotic minipump. Other group of rats received a NADPH oxidase inhibitor in the drinking water (60 mg/L of apocynin) or B1 receptor antagonist (DAL 350ng/Kg/min) both during 14 days simultaneously with Ang II infusion. We Ang II-induced hypertension was not affect by treatments with apocynin or B1 receptor antagonism. The aorta of hypertensive rats presented: B1 receptor expression, increased superoxide anion and NF-kB activity and apocynin treatment reduced reduced those parameters. The B1 receptor agonist promoted endotheliumdependent dilation and increased the NO generation in aorta of ANG II rats. The aorta of ANG II rats also presented hypertrophy, increased ERK1/2 activity and interleukins expression and the B1 receptor antagonism reduced all those parameters. These results provide evidence that Ang II induces B1 receptor expression in aorta by superoxide anion generation and NF-kB activation and that B1 receptor could participate in Ang II induced vascular hypertrophy contributing to superoxide anion generation, MAPKs activation and interleukins generation.
doi:10.11606/t.42.2008.tde-10092008-152316 fatcat:tvqawunegbcr7d3t74okke55oq