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Controle da expressão do gene ALDH1A2 (RALDH2) durante o desenvolvimento: uma abordagem filogenética [thesis]

Roberta Mascioli Cravo
RESUMO Cravo RM. Controle da expressão do gene aldh1a2 (raldh2) durante o desenvolvimento: uma abordagem filogenética [Dissertação]. São Paulo: Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo; 2008. O ácido retinóico (AR) é essencial para a embriogênese. A principal enzima sintetizadora de AR durante o desenvolvimento é a ALDH1A2 (RALDH2), uma retinaldeído desidrogenase que converte retinaldeído a AR. Para entendermos como o gene da aldh1a2 é regulado identificamos regiões
more » ... mos regiões evolutivamente conservadas (ECRs) em vertebrados e testamos seu potencial regulatório. Identificamos uma ECR localizada no intron1 da aldh1a2, conservada em anfíbios, aves e mamíferos que atua como um enhancer em estruturas derivadas de ectoderme, endoderme e mesoderme. Animais transgênicos transientes e permanentes mostram a ativação desse enhancer na região da placa do teto do tubo neural e epicárdio, local onde esse enhancer é ativado em células derivadas do órgão pro-epicárdico após o contato e/ou proximidade com células do miocárdio. A identificação de um enhancer conservado no gene da aldh1a2 suporta a idéia de que esse gene possui uma regulação modular e mostra que a abordagem evolutiva é uma eficiente ferramenta para a identificação de mecanismos de controle desse gene. Palavras-chave: Ácido retinóico, aldh1a2, placa do teto, evolução, desenvolvimento, epicárdio, enhancer. ABSTRACT Cravo RM. Search for regulatory elements in the aldh1a2 (raldh2) gene during development: a phylogenetic approach [Ph.D. Thesis]. São Paulo: Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo; 2008. Retinoic acid (RA) is essential for embryogenesis. The key RA synthetic enzyme during early development is ALDH1A2 (RALDH2), a retinaldehyde dehydrogenase that converts retinaldehyde into RA. To understand how aldh1a2 is regulated we screened the gene for evolutionary conserved regions (ECRs) among vertebrates and assayed their regulatory potential. We describe an aldh1a2 intron 1 ECR (identified as RALDH2.2) that is conserved in amphibians, avians and mammals and acts as an enhancer in derivatives of ectoderm, endoderm and mesoderm. Transient and stable transgenesis in mice reveal strong activity of the raldh2 intron 1 enhancer at the roof plate of the neural tube and at the growing epicardium. Transgenic mice indicate that the enhancer is activated in proepicardium-derived cells by contact and/or close proximity to the myocardium. The identification of an aldh1a2 conserved enhancer supports the idea of a modular regulation and shows that the evolutionary approach is an efficient tool to identify control mechanisms of the aldh1a2 gene.
doi:10.11606/t.42.2008.tde-11112008-154726 fatcat:xn5ocxuysfdorltdskjhjgelgy